科普小學堂｜個人化預防疾病的新方式－基因檢測

流行病學

公告日期：2023/4/13 23:41

文/國防醫學院公共衛生學系二年級蔡典儒
天主教輔仁大學公共衛生學系二年級劉于僑

前言

美國於1988年發起人類基因體計畫(Human Genome Projec)在全世界科學家通力合作下於2003年完成，這份基因體計畫帶動基因檢測的趨勢也改變未來的醫療走向成為一份重要的基石。人類約有兩萬多個基因，其中約400個基因與癌症相關，除了先天基因的突變，再加上後天環境賀爾蒙造成長期的毒素累積就容易發生癌症。如果能先透過基因檢測找出病人帶有那些癌症基因突變，便能針對個人量身訂做一套終生的保健措施已達到疾病預防的目的或是依照個體差異性給愈適合的用藥、藥量等治療策略。

基因檢測與癌症

癌症連年高居國人十大死因之首，成為國人健康方面的一大噩夢，然而隨著基因檢測技術的發展似乎為人類帶來曙光，癌症是一個基因相關疾病，近年來在癌症分子基因學、表觀基因學和基因體的相關研究及應用，已經大幅改變癌症的診斷、分類、預後及治療。由於部分癌症和某些基因變化有高度相關性，且此基因的改變可經由配子遺傳給下一代，因此針對某些遺傳性癌症的早期診斷，最簡便的方法就是從血液中尋找這些相關基因是否有改變，再據此建議病患或其家屬是否要定期的追蹤或做預防性的介入治療。以家族性大腸癌為例，這是一種顯性遺傳性疾病，相關的基因是APC(Adenomatous polyposis coli)產生突變，根據孟德爾遺傳法則，這類患者子女有此遺傳的機率約5成，故針對家族成員提早做篩檢，一旦確定，在癌變之前全數切除。

基因與疾病的關係

猴痘病毒的傳播方式可分為人畜共通傳染與人傳人的傳染。

基因APC
- 1. 在大部分家族性大腸瘜肉症病人的體細胞可以找到APC基因突變，使APC基因的產物不具抑制腫瘤的功能，導致大腸直腸癌。
- 2. 具這種遺傳的病人，大腸瘜肉通常在15歲前出現，平均39歲時瘜肉會轉變成癌症，因為幾乎所有病人都會癌變，所以相關家族成員均應就醫篩檢有助於大腸直腸癌的預防或早期診斷。

基因PIK3CA
- 1. PI3K全名是「Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase」，PIK3CA是PI3K的一員它的p110亞基已被證實是一種癌基因，人類多種惡性腫瘤中都存在該基因突變。
- 2. 最常見的PIK3CA基因突變為點Exon9(E542K、E545G、E545K)及Exon20區域(H1047R、H1047L)，檢測該突變基因有助於臨床用藥治療。

基因TP53
- 1. 目前已知腫瘤及癌細胞的形成和細胞生長條控機制失序有關，正常的TP53基因產物會抑制細胞分裂，避免細胞無限制生長，若是有病變的細胞，正常TP53則會促使細胞凋亡，因此TP53被視為腫瘤抑制基因。
- 2. 目前已知一半以上的癌症病患，其腫瘤細胞內皆可監測到TP53基因發生突變，包括膀胱、乳房、咽喉、肝、肺、胰臟等，故檢測TP53基因有無變異是預測罹癌風險的最佳依據。

基因BRCA1、BRCA2
- 1. BRCA1、BRCA2是重要的腫瘤抑制基因，其基因突變會導致家族遺傳性乳癌及卵巢癌，這種情形約占所有乳癌患者的10%，代有這類基因突變的人，一生中罹患乳癌的機率為40-87%，卵巢癌機率為16-60%。好萊塢女星安潔莉娜裘莉即為著名的案例，為了預防罹癌，已進行乳房切除手術與後續療程，將乳癌風險降低至5%以下。
- 2. 男性如果有基因突變，還會增加前列腺癌的風險，BRCA1或BRCA2基因皆為自體顯性遺傳，無論男女，若遺傳到，得到淋巴癌、胰臟癌、胃癌、膽囊癌、膽管癌的風險都會比較高。

基因遺傳檢測的倫理議題

根據WHO的界定，罹病傾向檢驗（susceptibility testing）是「用以辨識健康的個人是否具有某種遺傳傾向，讓他們有更高的風險罹患如心臟病、阿茲海默症、或癌症等多因性疾病（multifactorial disease）」。由於罹病傾向檢驗的預測性有其模糊之處（即使有遺傳缺陷，帶因者也只是比一般人有更高的發病風險，但並不一定會發病），因此除非是病患本身已經患有癌症，並希望透過此一檢驗找出發病原因，否則無論是該項檢驗的適切性，或是對於檢驗結果的解讀，都有值得進一步討論的必要性。
試想以下3種做基因檢測的立場
- (1) 受檢者本身已罹癌，希望透過基因檢測了解發病原因；
- (2) 受檢者有癌症家族病史，希望透過此一檢驗發現原因，並瞭解自己的發病風險；
- (3) 受檢者目前健康情況良好，家族也沒有明顯癌症病史，僅希望透過這項檢驗來確認自己是否會發病。

以受檢者本身的利益而言，在第二、三種情境下，檢驗出陽性結果的好處，是讓帶因者能夠因此採取積極監控、預防措施，以早期發現、早期治療；但從另一個角度來看，陽性結果也可能對帶因者造成沈重的心理負擔，帶來焦慮、憂鬱與恐懼等負面情緒，甚至於對自己可能將疾病遺傳給孩子這件事懷有罪惡感，除此之外，陽性結果也可能為帶因者的保險、就業帶來問題。

同時，我們也必須注意「陰性」或「偽陰性」所帶來的問題：結果呈陰性只代表受檢者的罹病風險與常人無異而已。如果檢驗前、後的諮詢過程不完善，「陰性」或「偽陰性」的結果可能會讓受檢者誤認自己完全沒有發病的風險，而因此忽略了後續的監控、預防措施，那麼基因檢驗的結果，反而可能增加受檢者的發病風險。此外，亦必須考慮「結果不明」（uncertain significance）對受檢者所可能帶來的衝擊，這可能造成她們的心理的不確定感與焦慮，而所需的進一步的檢驗與監控，也可能造成精神與財務上的沈重負擔。

分析

檢測是透過研究染色體結構和 DNA 序列，評估是否可能得到遺傳性疾病或病人具有哪些特定幾因突變，以找出適合的藥物與治療方式。

基因檢測主要可以分為三大類：

單基因遺傳性疾病(Single-gene disorders)：由單一基因突變所導致的疾病，例如：鐮刀型紅血球貧血、血友病等，為產前遺傳疾病檢測常見的項目。
多因子遺傳性疾病(Multi-factorial disorders)：和多個基因變化有關，例如：早發性失智症、糖尿病、肥胖、憂鬱症及栓塞風險等等，致病基因較多，且會受環境影響。

藥物基因(Pharmacogenomic profiles)：可藉由藥物基因的測定，來判斷是否有特定藥物過敏或是對於藥物治療是否有敏感性。例如：首次服用抗癲癇藥品 Carbamazepine 前，需檢測白血球表面抗原基因(human leukocyte antigen, HLA)，如檢測出帶有 HLAB* 15：02 基因型，就有很高的風險會發生史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS)，這樣就不適合使用 Carbamazepine。（lin hsiang ，2021/05/18，<基因檢測與精準醫療>。PharmiGENE。https://reurl.cc/6NddLd）

目前檢測方式主要可分，桑格氏定序（Sanger method）、基因組關聯研究（GWAS）、另一種是次世代定序（Next Generation Sequencing , NGS），次世代定序一次能分析的基因數量、速度都比桑格氏定序多且快，所以現在大多會採用次世代定序來分析。採樣方式簡單，只需要身體部分組織，就能進行檢測，大多會採集血液或口腔黏膜組織來做檢測。

檢體採集方面，以往須以侵入性方式取得癌組織檢體進行檢測，目前根據臨床研究發現，人體中大部分的細胞死亡後會將 DNA 是放到血液中，形成游離 DNA。這種採集血液中的 DNA，分析 DNA 中基因的突變點為方式，又稱為液態切片（Liquid Biopsy），而這種檢測血液中的腫瘤游離 DNA 的優點，在於血液通達全身，幾乎各器官產生的腫瘤細胞都可檢測到（因腦部有血腦障蔽，此項檢測不適用於檢測腦部腫瘤）；因此只需要抽血，就能拿到腫瘤的 DNA，加以分析與篩檢，這也是美國國家綜合正往指引（NCCN guideline）與腫瘤科醫師會拿來看腫瘤基因變異點為的方式之一，也是一種兼具效率，準確度高的癌症篩檢方式。（楊淵傑，2020/09/11，2020夯樂活雙月刊，頁20）

另一種採集方式為活體組織切片，利用手術或細針穿刺取得活體組織切片（Tissue Biopsy），是當前臨床檢驗、瞭解腫瘤基因的黃金準則。然而，傳統的活體組織切片有一些缺點：

若癌症病人每做一次，都用手術或穿刺取檢，侵襲性的過程可能讓病人不堪負荷，特別是晚期癌症的病人。
通常癌症第二、三期以前，標準方式是用手術切除腫瘤，手術後可能還有癌細胞在體內，這些癌細胞小到影像看不到，在這種情況下，用傳統的活體組織切片，有其困難或不足的地方。
人體有些臟器部位（肺、肝、腎），或晚期癌症原發部位和轉移部位等，取得活體組織切片的困難度較高。
若病人身體狀況不佳，不能夠都採用活體組織切片。例如有肺癌病人為了取得活體組織切片而發生氣胸；比較深層的組織需用開刀取得，病人狀況不好，有共病或無法全身麻醉時，手術取檢風險較大，實際上不可能透過手術多次取檢。

NGS 與 GWAS

NGS 的全名是下一代定序（Next-Generation Sequencing），是一種高通量的 DNA 或 RNA 序列技術。它利用同時將數百萬或數十億個 DNA 或 RNA 片段進行平行定序的方法，快速而準確地分析生物體的基因組或轉錄組。NGS 技術的應用非常廣泛，包括基因組學、轉錄組學、表觀遺傳學等領域，並被廣泛應用於癌症、罕見疾病、人類學、微生物學等領域的研究。

GWAS 的全名是基因組關聯分析（Genome-Wide Association Study ），它是一種基因分析方法，用於鑒定與特定疾病或特徵相關的基因變異。GWAS 通過比較患有某種疾病或特徵的人的 DNA 與不患有該疾病或特徵的人的 DNA，可以識別出在患病人群中較為常見的基因變異。已被用於識別與多種疾病有關的基因變異，包括糖尿病、心臟病和癌症等。GWAS 的結果有助於研究人員了解這些疾病的生物學機制，並提供新治療方法的標靶。然而，GWAS 研究也引起了與隱私和基因信息潛在濫用有關的道德疑慮。

總而言之，NGS 和GWAS是兩個相互關聯的遺傳學研究領域。NGS是一種高通量的DNA或 RNA序列技術，可以快速、精確地分析生物體的基因組或轉錄組。而GWAS是一種用於識別與特定疾病或特徵相關的基因變異的研究方法。在進行GWAS研究時，研究人員需要對大量患有該疾病或特徵的人和健康對照人進行基因組分析，以比較它們之間的基因變異。而NGS技術可以提供高通量的DNA或RNA序列數據，為 GWAS 研究提供了更豐富、更全面的基因組信息。

NGS技術的高通量特點使得GWAS研究可以對更多樣本進行更廣泛的基因組分析，從而更好地識別與特定疾病或特徵相關的基因變異。此外，NGS技術還可以用於識別新的基因變異，從而進一步推動GWAS研究的發展。因此，NGS 技術對於GWAS研究的發展和進步有著至關重要的作用。

SNPs 與 GWAS

SNPs 全名為單核苷酸多態性（Single Nucleotide Polymorphisms ），是指基因序列中單個核苷酸的變異，是基因體中最常見的變異形式。它在基因組中具有高度多態性，因此被廣泛用於基因檢測中。全基因組或部分基因組的檢測和分析是針對基因組的整體分析，尋找對疾病發生可能有影響的各種基因變異。這些分析可以進一步鑒定基因組中與疾病風險有關的蛋白質、基因、途徑等。

SNP檢測則是專門針對SNP的分析。原理比較檢測對象與參考基因組中的SNP序列，確定這些SNP的不同型態（例如 A、C、G、T 等），從而識別可能與疾病相關之SNP。檢測通常與全基因組或部分基因組的檢測和分析相結合，以提高疾病風險評估和預測的準確度。簡而言之，全基因組或部分基因組的檢測和分析是針對基因組整體進行的分析，而 SNP 檢測是針對 SNP的單一形式進行的分析，兩者的檢測目標不同，但通常都可以用於疾病風險評估和預測

GWAS研究是通過比較大量患有特定疾病或特徵的人和健康對照人之間的基因組差異，來找出和疾病或特徵相關的基因變異。SNPs可以被用作GWAS研究的標誌，研究人員可以通過比較 SNPs在患有疾病或特徵的人和健康對照人之間的分布情況，找出和疾病或特徵相關的SNPs，從而進一步研究它們對疾病或特徵的影響。

總結

癌症預防基因檢測是一種新興的檢測方法，可以幫助人們識別可能存在於其基因中的癌症風險因素。儘管這項技術的發展帶來了許多好處，例如更早期的預防性行動、減少癌症發生風險等，但是在考慮進行基因檢測前，有幾點需要注意：首先，基因檢測結果的解讀和處理可能存在困難，並且有可能產生誤診或誤導。因此，進行基因檢測前，應該向遺傳諮詢師或其他醫療專業人員咨詢，了解基因檢測的風險和限制。其次，結果可能對個人和家庭產生負面影響，例如潛在的心理壓力、資訊泄露和個人隱私問題等。因此，進行基因檢測前需要權衡利弊，並仔細考慮其風險和好處。最後，基因檢測的結果僅是預測可能存在的風險，而不是確診或預測癌症的發生。因此，即使基因檢測結果顯示可能存在癌症風險，也不能完全排除癌症的發生可能性，仍然需要繼續接受常規的癌症篩查和治療。總之，在進行癌症預防基因檢測前，需要深入了解其風險和好處，並在醫療專業人員的指導下做出明智的決定。只有這樣，才能最大限度地利用這項技術的優勢，幫助減少癌症發生的風險。